近日，中国农业科学院哈尔滨兽医研究所王晓钧团队，在马的慢病毒——马传染性贫血病毒（EIAV）拮抗髓系细胞中关键天然免疫限制因子SAMHD1的机制研究方面取得重要进展。相关研究结果以“Equine lentivirus counteracts SAMHD1 restriction by Rev-mediated degradation of SAMHD1 via the BECN1-dependent lysosomal pathway”为题，于11月10日在线发表在国际学术期刊《自噬 (Autophagy)》上。该研究首次发现马SAMHD1（EfSAMHD1）通过抑制EIAV的反转录来限制EIAV的复制，但其抗病毒活性可以被EIAV的病毒蛋白表达调控因子（Rev）所拮抗， 揭示了EIAV Rev通过依赖于Beclin1（BECN1）和PIK3C3，但不依赖于经典自噬的溶酶体途径降解EfSAMHD1，进而实现逃逸天然免疫限制的分子机制。

EIAV Rev拮抗 EfSAMHD1的机制模式图

　　SAMHD1是哺乳动物髓系细胞中的一种天然免疫限制因子，作为一种脱氧核糖核苷三磷酸（dNTPs）水解酶（dNTPase），SAMHD1通过其酶活性将细胞内的dNTPs水平维持在病毒反转录所需的浓度以下，从而限制包括人免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）在内的逆转录病毒的复制。HIV-1因不能克服人SAMHD1的限制作用，而无法在具有低dNTPs水平特征的巨噬细胞上有效复制。而可以在巨噬细胞上良好复制的HIV-2和一些猴免疫缺陷病毒（SIV）毒株，可利用其编码的Vpx蛋白招募宿主的E3泛素连接酶CRL4DCAF1，进而特异性泛素化SAMHD1并将其通过蛋白酶体降解来拮抗SAMHD1的限制作用。不同于主要在活化的CD4+T复制的HIV-1，EIAV主要感染巨噬细胞并可进行活跃复制。但是EIAV并不编码Vpx样蛋白，EIAV是如何在具有SAMHD1的巨噬细胞中成功建立感染的机制此前尚不清楚。

　　该研究首次证实了马SAMHD1(EfSAMHD1)通过抑制EIAV的反转录阶段来限制病毒复制，EfSAMHD1的dNTPase活性对其抗病毒功能是必需的。而EIAV感染可以下调EfSAMHD1的蛋白表达，进一步筛选发现，EIAV编码的附属蛋白Rev具有下调EfSAMHD1表达的功能， EIAV Rev可与EfSAMHD1相互作用，将EfSAMHD1从细胞核重新定位至细胞浆，通过溶酶体途径降解EfSAMHD1。对其降解机制深入探索发现，EIAV Rev通过依赖于BECN1和PIK3C3，但不依赖于经典自噬的溶酶体途径降解EfSAMHD1。EIAV Rev是和其它慢病毒Rev的功能一样，在介导未完全剪接的病毒RNA出核方面发挥关键作用，本研究首次揭示了EIAV Rev的第二种功能，其具有结合BECN1和拮抗EfSAMHD1的功能，且这种功能与Rev的核输出活性相关，并依赖于Rev的非必需区。此外，该研究还发现Rev降解SAMHD1具有种属特异性。该研究揭示了EIAV Rev在EIAV逃逸宿主天然免疫中的作用，这种兼顾RNA输出和抵抗天然免疫的双重功能并未在其它慢病毒中被发现，说明马SAMHD1与慢病毒之间存在一种独特的共进化途径。

　　任会玲博士和尹鑫博士为文章共同第一作者，王晓钧研究员为通讯作者。该研究得到国家自然科学基金（31222054、81561128010、31072133）和黑龙江省自然科学基金（JC2018010、C2016064）的资助。

原文链接：https://www.tandfonline.com/doi/citedby/10.1080/15548627.2020.1846301